DR. SC. ANDREA MARKOVINOVIĆ

Istraživanje uloge optineurina u neuroprotekciji

Projektom „Istraživanje uloge optineurina u neuroprotekciji” istraživali smo ulogu optineurina u neurodegenerativnim bolestima.  Optineurin je multifunkcionalni ubikvitin-vezujući adaptorski protein za koji je predloženo da regulira prijenos signala tijekom upale. Njegove mutacije su nedavno pronađene u bolesnika s amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS), neurodegenerativnom bolešću motornih neurona. Budući da je jedna od najranijih i najkonzistentnijih neuropatoloških obilježja ALS-a upravo neuroinflamacija, glavni cilj projekta bilo je ispitati dovodi li gubitak funkcije optineurina do sloma regulacije upale. Pokuse smo provodili u primarnim stanicama i tkivima izoliranim iz mozgova miševa s insuficijencijom optineurina uslijed C-terminalne trunkacije ubikvitin-vezujuće regije (Optn470T). Upala se poticala različitim stimulansima ili je analizirana tijekom starenja. Pokazali smo da optineurin ima ključnu ulogu u aktivaciji signalnog puta TANK-vezujuće kinaze 1 (TBK1) nakon stimulacije receptora sličnih Toll-u (TLR) te da potiče proizvodnju interferona-beta (IFN- β) u primarnim mikroglija stanicama. Smanjena proizvodnja IFN-β rezultirala je smanjenom aktivacijom transkripcijskih faktora STAT1 i IRF7, te poremećajem u izražaju nekoliko proupalnih i protuupalnih gena uključujući sintetazu dušikovog oksida 2 (NOS2), kemokinski ligand s C-X-C motivom 1 (CXCL1) i interleukin 10 (IL-10). Analiza citokina u lizatu mozga Optn470T miševa u usporedbi s miševima divljeg soja u akutnom modelu upale pokazala je povećanu proizvodnju kemokina koji privlače granulocite i monocite na mjesto upale. Usprkos pronađenim razlikama u upalnoj reakciji, nemanipulirani ostarjeli Optn470T miševi nisu pokazali neuroinflamaciju i neurodegeneraciju. Iz tog razloga pretpostavljamo da su u mišjem modelu insuficijencije optineurina za manifestaciju neurodegeneracije i/ili neuroinflamacije potrebni dodatni ili kronični stimulansi.

Mentor: izv. prof. dr. sc. Ivana Munitić (Sveučilište u Rijeci, Odjel za biotehnologiju)

Natječajni rok: DOK-2014-06

Andrea Markovinović je obranila doktorat na Odjelu za biotehnologiju Sveučilišta u Rijeci krajem 2018. godine pod mentorstvom izv. prof. Ivane Munitić.  Dobila je niz nagrada, uključujući nagradu za projekt usavršavanja na King’s College London (The Voya Kondic Memorial Prize, British Scholarship Trust), najbolje postere (FEBS Journal Poster Prize na skupu „Atypical dementias: from diagnosis to emerging therapies” u Trstu i godišnjoj skupštini Hrvatskog Imunološkog Društva u Ogulinu) te sveučilišnu nagradu za nastavnu izvrsnost za najboljeg asistenta Odjela za biotehnologiju za akademsku godinu 2017./2018. U siječnju 2019. je započela svoje postdoktorsko usavršavanje na King’s College London (mentor dr. Christopher Miller).